YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG狂犬病病毒肽RVG29-刺激的寄居生活漫画

由 29 个氨基酸残基构成的细胞穿透肽，来源于狂犬病病毒糖蛋白，它能够穿过血脑屏障，进入脑细胞。

编号: 157640

中文名称: 狂犬病病毒肽RVG

中文同义词: 狂犬病病毒糖蛋白

英文名: RVG peptide

英文同义词: (Synonyms: 狂犬病病毒糖蛋白)

单字母: H2N-YTIWMPENPRPGTPCDIFTNSRGKRASNG-OH

三字母: H2N-Tyr-Thr-Ile-Trp-Met-Pro-Glu-Asn-Pro-Arg-Pro-Gly-Thr-Pro-Cys-Asp-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Ala-Ser-Asn-Gly-COOH

氨基酸个数: 29

分子式: C141H217N43O43S2

平均分子量: 3266.62

精确分子量: 3264.56

等电点(PI): 11.44

pH=7.0时的净电荷数: 3.95

平均亲水性: 0.10454545454545

疏水性值: -1.03

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标签: 细胞穿膜肽 病毒相关肽

细胞穿膜肽

穿透细胞膜进入细胞内是许多作用靶点在细胞内的生物大分子发挥作用的先决条件，然而生物膜的生物屏障作用阻止了许多高分子物质进入细胞内，从而很大程度地限制了这些物质在治疗领域的应用。因此，如何引导这些物质穿透细胞膜是一个迫切需要解决的问题，目前介导生物大分子穿透细胞膜的方法主要包括细胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）、脂质体、腺病毒、纳米颗粒、影细胞等，而CPPs是一类以非受体依赖方式，非经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞的多肽，它们的长度一般不超过30个氨基酸且富含碱性氨基酸，氨基酸序列通常带正电荷。

1型人免疫缺陷病毒转录激活因子TAT（human immunodeficiency virus-1 transcription activator， HIV-1 TAT）是第一个被发现的细胞穿透肽，它凭借一种无毒的、高效的方式进入细胞。

细胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）的一个重要特点是可以携带多种不同大小和性质的生物活性物质进入细胞，包括小分子化合物、染料、多肽、多肽核酸（peptide nucleo acid, PNA）、蛋白质、质粒DNA、siRNA、200nm的脂质体、噬菌体颗粒和超顺磁性粒子等，这一性质为其成为靶向药物的良好载体提供了可能。

CPPs作为载体的优势在于低毒性和无细胞类型的限制，尽管CPPs可输送不同类型的物质进入细胞，但其实际应用多集中于寡肽、蛋白质、寡聚核苷（oligonucleotides，ONs)或类似物的细胞转运。

跨膜机理

不同的细胞穿透肽（CPP）跨膜机制不同，一个细胞穿透肽（CPP）的具体机制有赖于几个参数，如分子大小（携带物质）、温度、细胞类型和细胞内外的稳定性等。细胞穿透肽（CPP）进入细胞的具体机制目前还不清楚，比较流行的推测包括以下三种：

A: 倒置胶粒模型（inverted micelle model），CPPs通过细胞膜上磷脂分子的移动形成倒置胶粒结构，而进入胞浆。

B: 直接穿透，即孔隙结构模型 (pore formation model)，CPPs在细胞膜上组成跨膜的孔隙结构而进入胞浆 。

C: 内吞方式进行细胞摄取。

来源: Cell-penetrating peptides and their therapeutic applications, Victoria Sebbage, BioscienceHorizons, Volume 2, Number 1, March 2009.

细胞穿透肽 HIV TAT

细胞穿透肽（如HIV TAT）可以以直接穿透和内吞两种方式进入细胞。HIV TAT或者简单的多聚精氨酸可被设计作为有效的药物载体，但CPP（如HIV TAT）是如何实现胞膜转运，目前仍不清楚。

简单的HIV TAT是如何促进象直接穿透和内吞作用的入胞机制的呢？来自Gerard Wong实验室的研究人员研究了在不同的条件下，HIV TAT是如何与细胞质膜、细胞骨架、特异的胞膜受体相互作用，从而诱导了多重转运途径。

有趣的是，TAT在不同条件下可与同一序列发生多种不同的反应，因而与胞膜、细胞骨架、特异受体相互作用可产生多种转运途径。

CPP的跨膜机制与多肽序列存在很敏感的关系，如果在一个纯亲水性的CPP中增加一个疏水残基，就能彻底地改变其转运机制，例如，最简单的CPP原型-多聚精氨基（polyR），可以诱导细胞膜上形成跨膜的孔隙结构。疏水氨基酸通过插入胞膜来形成正曲率，精氨酸可同时形成正曲率和负曲率，赖氨酸只能沿一个方向形成负曲率，这就意味着在精氨酸与赖氨酸/疏水物之间存在补偿关系。

如果疏水性有助于形成负高斯曲率（Gaussian curvature），那为什么TAT肽中的疏水含量相对较低呢？其原因是CPPs都是利用尽可能少的疏水基去形成saddle-splay curvature。序列上的差异很可能只会在膜上诱导短暂的类似孔隙的跨膜结构，从而形成对CPP来说更短的孔隙寿命。由于CPP的氨基酸组成不同，TAT肽在有或无受体情况下都可以介导细胞内吞作用。

定义

几种病毒肽是 细胞毒性T淋巴细胞 （CTL）表位或H-2Db限制性表位，有助于 T细胞受体识别过程，并在那里 清除被 病毒感染的细胞。

Discovery

Tsomides TJ等人在1994年建立了一种基于稳定稳定地表达从HIV血清阳性个体获得的HIV-1和CTL的新开发细胞系的检测系统。他们鉴定了MHC-1分子内源性呈递的HIV肽1。可以通过酸洗脱从感染了病毒的细胞中提取此类肽。来自流感病毒核蛋白的天然加工的H–2–Db限制肽和H–2–Kd限制肽均小于相应的合成肽，后者首先用于确定各自的CTL表位。与次要的组织相容性抗原一样，病毒肽的出现似乎严重依赖于MHC I类分子，因为被感染的H-2d细胞不含H-2-Db限制性肽，而被感染的H-2b细胞也不包含HHC-2类。 H-2-Kd限制肽。数据为上述概念提供了直接的实验证据，证明了病毒感染细胞2上与MHC相关的病毒肽的概念。

结构特征

小鼠MHC I类分子（H-2Kb）的X射线结构与两种不同的病毒肽（来自水泡性口炎病毒核蛋白VSV-8和仙台病毒核蛋白SEV-9）复合测定。H-2Kb络合物的VSV-8精制为2.3，SEV-9精制为2.5。H-2Kb的结构与人类HLA I类具有高度相似性，尽管各个结构域的排列可能略有变化。两种肽都以延伸的构象结合，其大部分表面掩埋在H-2Kb结合槽中。纳米单体肽主要通过在其他β构象的中心插入凸起来维持与八聚体相同的氨基和羧基末端相互作用。大多数特异性相互作用是在H-2Kb的侧链原子和肽的主链原子之间。该结合方案在很大程度上解释了以高亲和力结合I类分子的肽序列的巨大多样性。H-2Kb的微小但显着的构象变化与肽结合有关，这些协同运动可能是T细胞受体识别过程不可或缺的一部分3。

行动方式

通过破坏受病毒感染的细胞，受MHC限制的CTL在针对多种病毒的免疫反应中起着核心作用。与抗体不同，CD8 + CTL除了识别来自病毒编码的细胞表面糖蛋白的序列外，还识别来自细胞内病毒蛋白的保守序列。几种病毒表达的基因会下调I类MHC蛋白的表达，从而为它们提供了逃避细胞毒性T淋巴细胞的手段，但使它们易于被NK细胞裂解。I类MHC分子几乎无处不在的表达提供了一种手段，NK细胞可通过这些手段在可能丢失或下调的表面I类MHC分子的修饰靶细胞之间进行区分。I类MHC蛋白的缺失或失调可能部分解释了NK细胞如何调查组织中I类MHC的正常表达，缺失的自我假设。肿瘤细胞下调I类MHC蛋白的表达，而表达I类蛋白的肿瘤细胞则比特异性缺乏I类MHC表达的衍生物更能抵抗NK细胞的杀伤。可以通过转染适当的I类MHC分子来拯救对NK裂解敏感的I类阴性突变细胞系 4,5。

功能

消除病毒感染的细胞，可以通过CTL消除病毒感染的细胞，CTL可以识别与细胞表面2的MHC I类分子结合的病毒衍生肽。

天然杀伤（NK）细胞 被I型主要组织相容性复合物配体的特定同型异型抑制，该配体被多态性抑制受体（例如NKIR1和NKIR2）识别。NK1和NK2特异性克隆识别两组HLA-C同种异型，这些同种异型的特征是在α1螺旋中的残基80（分别为αLys-80和αAsn-80）处具有双态性。谷氨酸脱羧酶或柯萨奇病毒（每种都与自身免疫性糖尿病有关）衍生的肽废除了这种抑制性识别6。

感染后1-2周内会出现针对多种HIV产品（例如gag，pol，nef，env）的CD8 + CTL，这些CTL的异常高频率提示了它们的重要性：通常可以在新鲜分离的中检测到它们没有体外抗原刺激的PBMC通常需要证明其在其他病毒感染中的CTL活性 1。

参考

1、Tsomides TJ, Aldovini A, Johnson RP, Walker BD, Young RA, Eisen HN (1994). Naturally processed viral peptides recognized by cytotoxic T lymphocytes on cells chronically infected by human immunodeficiency virus type 1. J Exp Med., 180(4):1283-1293.

2、Rötzschke O, Falk K, Deres K, Schild H, Norda M, Metzger J, Jung G, Rammensee HG (1990). Isolation and analysis of naturally processed viral peptides as recognized by cytotoxic T cells. Nature, 348(6298):252-254.

3、Fremont DH, Matsumura M, Stura EA, Peterson PA, Wilson IA (1992). Crystal structures of two viral peptides in complex with murine MHC class I H-2Kb. Science, 257(5072):919-927.

4、Ljunggren H-G, Karre K (1990). In search of the 'missing self': MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today., 11(7):237-244.

5、Kärre K, Ljunggren HG, Piontek G, Kiessling R. (1986). Selective rejection of H-2-deficient lymphoma variants suggests alternative immune defence strategy. Nature, 319:675–678.

6、Mandelboim O, Wilson SB, Valés-Gómez M, Reyburn HT, Strominger JL (1997). Self and viral peptides can initiate lysis by autologous natural killer cells. PNAS., 94(9):4604-4609.